前段时刻在美国临床肿瘤协会年会ASCO 2019年会会场,咱们咚咚肿瘤科十分有幸地采访到了国内肝胆系肿瘤医治的大咖——北京协和医院肝脏外科赵海涛教授。向教授咨询了一些患者和宗族所关怀的问题。十分感谢赵教授百忙之中抽暇,用最平实的言语,把现在胆管癌医治最前沿的发展,未来趋势,以及对宗族的主张介绍得十分翔实。那么话不多说了,直接看问题。

赵海涛教授

赵海涛 北京协和医院 肝脏外科主任医师 教授 博士研讨生导师

拿手 : 拿手肝胆系统良、恶性肿瘤、肝表里胆管结石等疾病的诊治。

国家中青年科技立异领军人才(万人计划专家),欧美同学会医师协会青委会主委、肝胆分会秘书长、副主委,我国社会福利基金会919肿瘤精免公益基金发起人。拿手肝胆外科良恶性疾病医治、手术医治及归纳医治,研讨方向专心于肝癌的基础研讨(肝癌分子生物学、肿瘤基因组及转录组学)与临床应用研讨(肝胆恶性肿瘤的个体化精准免疫医治);先后掌管世界级基金5项、省部级基金6项。市科技部重大项目、国家自然科学基金项目评定专家,WJG杂志编委,HPSN(IF: 3.9)杂志副主编,以榜首作者或通讯作者宣布SCI论文67篇,总影响因子超越380.

1. 咱们知道每年的ASCO是最全世界重要的肿瘤会议,许多重要的肿瘤医治的新发现都会挑选在这个时分发布。那么想您介绍一下,现在您所了解到的胆管癌医治有哪些全体发展?

赵海涛教授:本年ASCO没有特别重磅的音讯,一个白蛋白紫杉醇联合替吉奥的II期在胆系恶性肿瘤的一线医治临床成果不错,中位无疾病发展时刻(PFS)6个月,中位生计期(OS)13.2个月(ID: #4089)[1]。在本年JAMA Oncology上面宣布的白蛋白紫杉醇联合吉西他滨联合顺铂,在发展期胆系恶性肿瘤医治里取得了不错的作用,中位OS能到达19.2个月[2]。二线医治方面,活跃症状操控(ASC)联合mFOLFOX(奥沙利铂+5-FU+四氢叶酸)也有必定的生计获益[3]。化疗的药物便是曾经的那几个,本年年底之前或许会有一些好音讯。

2. 现在有一些其他肿瘤的数据显现,术后防备性化疗比单纯手术有更好的作用。那么在实在世界中,您是否看到这些防备性办法对胆管癌手术有用?

赵海涛教授:防备医治的成果需求用很长的时刻去调查。现在为止,在胆管癌方面,没有针对防备性化疗作用特别大的相关数据报导。实在世界中,咱们会尊重攻略,并依据患者个体差异和手术类型做一些调整。

年头ASCO GI会议和Lancet Oncology上有一个报导,术后口服六个月的卡培他滨来辅佐医治,取得了不错的作用,比照调查组能够显着延伸生计期(51.1 vs. 36.4个月),写进了ASCO胆管癌的攻略[4-5],咱们现在也是参阅这个计划。对术后高危复发的肿瘤,便是有淋巴搬运、部分侵略或许有血管神经侵略这一类,术后咱们会主张用上一段时刻的口服卡培他滨或许换成替吉奥。

关于静脉化疗防备,现在仍是有争议的。假如有淋巴结搬运的,咱们比较主张做静脉化疗防备的,尽管RCT随机对照实验里也没有比较大宗或许特别好的数据。咱们国家自己的攻略中对有淋巴结搬运的这部分人群仍是引荐做一些化疗。关于这些患者,吉西他滨加奥沙利铂或许吉西他滨加顺铂的计划用的相对遍及一些。

3. 关于放疗,今日的ASCO中有一些胆管癌放疗结合手术,比单纯手术更能获益,您怎样看?

赵海涛教授:这需求依据其时手术的状况来判别,假如比较晚期,如有淋巴结搬运了,或许切缘比较近,不符合完全治愈术规范,或许切缘阳性,咱们首要是引荐部分做一个放疗,术后或许会再引荐联合化疗。由于关于淋巴结搬运这类部分晚期的肿瘤切除,即便肉眼洁净了也不能确保能没有肿瘤细胞残留了。而胆肠符合手术本身不能切得太高,也或许没办法切洁净,这些状况下便是依据外科大夫的经历,引荐患者去做一个低剂量的部分放疗。

咱们跟世界胆管癌协会沟通得许多,在他们看来,部分晚期术后化疗、放疗协作也是一个比较常见的组合。可是即便是美国,由于胆管癌是稀有肿瘤,研讨数据量不是很大。其次,是针对美国患者的医治计划,换到我国患者的状况仍是不太相同,在都没有特别大的数据支撑的状况下,咱们在这些部分医治的处理办法是不太相同的。但部分活跃医治,本身并没有害处。

4. 去年在美国的临床肿瘤学胃肠道肿瘤年会上,您的团队发布了PD-1联合乐伐替尼对咱们我国胆管癌患者的数据[6],十分冷艳。这个计划很快就取得了美国FDA“突破性疗法” 资历认证。其时咚咚也对此做了专门的报导。想请问一下最新的数据?

参阅文章:我国“功夫”应战最恶性肿瘤,临床获益率64%!

赵海涛教授:许多人都在等咱们的这个数据,由于现在没有二线药物,现在文章还在投稿阶段,或许过一段时刻就会出来。不过能够泄漏一下,咱们现在现已扩大到60个患者的队列了, 客观缓解率(ORR,指肿瘤缩小30%以上)能到29%左右,比之前的21.4%乃至更好一些[5]。由于最早医治的是特别晚期的患者,是探究性的,数据发布分散后越来越多的相对较前期的胆管癌患者也采用了这个计划,相当于把这个计划提早了,那ORR就会相对更高,并且显着一线医治作用更好。咱们的数据会在本年ESMO上报告给咱们。

5. 关于免疫医治,ASCO本年发布了一些在不同肿瘤中长时间运用免疫医治的数据。之前咚咚也更新过一些长时间运用PD-1的数据。现在现已有不少我国患者运用了将近两年,也便是厂家主张的运用时刻,其间也有一些肿瘤完全缓解(CR)的患者。那么两年后该怎样办?咱们特别想听一下您的定见

赵海涛教授:其实关于PD-1医治CR后停药咱们一点经历都没有,咱们最长的挨近2年CR患者至今没有停药,而是运用十分小的剂量坚持,咱们医治中到CR的患者,有测验停药后今后还会呈现肿瘤部分发展(PD,肿瘤增大20%以上),许多患者常常还在用药减量进程中就复发了,咱们并没有真实看到说CR然后医治一段时刻停药,并能完全停药的事例。

咱们的一般主张,CR到后边假如安稳一段时刻的时分,咱们会把用药间期拉长,用药剂量下降。咱们有一位患者,手术的时分切掉了一个肝脏的病灶,腹膜后淋巴结其时没办法切,由于它在主动脉边上,并侵略了椎骨。其时咱们并没有仅仅满意于部分手术切除,并且依据患者生计获益的视点,活跃采纳对原发病灶进行基因检测,在扫除免疫医治或许导致超发展的要素和剖析潜在的医治靶点后,咱们主张患者术后辅佐运用PD-1联合抗血管靶向药医治,医治半年左右CR了,他现在快CR一年半了吧,现药量折半坚持医治中,也确保了较高的日子质量。

6. 有的胆管癌患者在用PD-1之后,肿瘤缩小许多,但一年多之后就不再变化了,核磁共振是肿瘤没有活性也是继续了一年,那是CR了,有一个留下的疤呢?仍是PR?是否需求PET-CT查看?辐射大吗?

赵海涛教授:部分的病灶,必定要找PET-CT或许是核磁穿插验证今后的确没有活性了,能够考虑CR,个人主张假如有或许,做手术、放疗或射频医治进一步完全灭活,由于复发往往在原位。

PET-CT其实相关于平扫CT的辐射量稍大一些,咱们忧虑的是PET示踪剂,进入人体基本上2小时人体就代谢掉了,辐射量极低,对身体的损害是十分小的。

7. 基因检测对胆管癌患者来说含义大吗?除了PD-1联用仑伐替尼,你们团队最近还有什么其他项目能够介绍一下吗?

赵海涛教授:咱们最近在Clinical Cancer Research上发了一篇文章[7],能够作为胆管癌的患者能够依据基因检测医治的实证,依据篮子实验理论,咱们估测BRCA骤变的胆管癌,或许能够用奥拉帕利医治的(咚咚:奥拉帕利是PARP抑制剂,FDA获批用在BRCA骤变的卵巢癌、乳腺癌以及胰腺癌上):关于晚期无有用药物医治的患者,咱们发现有BRCA1/2家系特色的胚系截短骤变患者运用奥拉帕利有用率高,咱们有三个患者实验性运用奥拉帕利都到达PR,最长患者现在继续超越20个月。可是剩余那五个是体细胞骤变(Somatic mutation),有两个是疾病安稳(SD),有三个是PD的。所以咱们以为假如是胚系骤变仍是能够实验性用上奥拉帕利或许是其他的PARP抑制剂,这也算是相对细分的一个。

其他的还有针对HER2、FGFR的许多靶向医治的临床实验正在进行中。

咱们自己也会逐步将咱们依据基因检测对应运用靶向药物的数据整理好后供咱们参阅。其他,基因检测或许还会提示患者不合适哪种医治,比方EGFR、MDM2/4、DNMT3A,CDKN2A等基因骤变或许对免疫单药医治作用欠好或许有超发展危险,提示慎用。

8. 当家里有患者得肿瘤了之后,许多宗族尤其是子女,会忧虑相同的事将来会不会发作在自己身上。关于这种忧虑,有什么咱们能做的?

赵海涛教授:‍‍关于患者自己做了基因检测的,假如发现胚系骤变,也便是有遗传倾向的,咱们都会主张他宗族的人都做一个筛查。胚系骤变有几种,比方咱们都知道的,以BRCA为主,都有现成的产品,能够直接给整个宗族筛查。咱们那三位BRCA骤变,奥拉帕利有用的患者,家里都是有高发肿瘤的,咱们让他家里人都测了BRCA骤变的确有家系特色。

这种骤变男性和女人发病不相同,比方说女人是卵巢癌,乳腺癌高发,你就要留意这两个当地的查看。男性是前列腺癌,胰腺癌和胆囊癌最高发,男性就留意查看这几个器官。一般发病在50岁左右,咱们引荐40岁之后,就能够开端留意查看。

明星安吉丽娜·朱莉便是BRCA骤变,她做了乳腺和卵巢防备性切除。她的详细状况我不是特别了解,有或许是胚系截短骤变,那危险就会特别高。其时说她乳腺癌发病率高达80%,卵巢癌超越40%,所以她就切了。我其实并不以为需求这样防备,较为密布的定时查看我觉得就够了。参阅文章:美丽人生从基因健康开端:BRCA与防癌筛查

但假如仅仅骤变并没有其他现象,咱们以为前期筛查就满足了。咱们我国医师或许会更多为患者的日子质量考虑,应该不会赞同切除。那假如在筛查中发现现已有包块了,或许就需求切除。

9. ‍‍现在胆管癌大多数患者的生计期相对其他肿瘤仍是很短。在没有特效药的当下,除了依照攻略医治,参加药物临床实验外,您有什么医治主张呢?

赵海涛教授:处理这个问题或许需求医患两边共同努力,首要患者需求有十分强壮的求生欲,其实咱们现在医治的许多计划都来历于患者活跃测验取得的名贵经历。咱们有一个十分晚期的胆管癌患者,2015年开端自己测验先后运用8种靶向药物轮替用药,取得长达挨近2年的疾病安稳SD,咱们在仔细剖析这个事例时发现,患者无意间使用了靶向药物低毒性、见效快的特色,经过肿瘤符号物来判别药物作用,(相当于做了一个本身药筛模型)供下次运用备选,一同考虑靶向药物耐药,经过15天轮替计划测验处理,终究取得了很好的作用。后边连续发现单个其他患者运用这个计划,也有取得成功的事例。当然,患者在了解靶向免疫药物肿瘤专家指导下的活跃医治取得成功的几率会高一些。

对医师来说,比较曾经的化疗和靶向药直接用药物进犯肿瘤,免疫医治是一种全新的医治形式,是从增强免疫力动身的思路。所以咱们需求推翻咱们的观念,思索现代医治形式中各种医治的含义,而不是简略地把药物混在一重用。依据任何能够损坏肿瘤细胞露出肿瘤相关抗原一同有助于淋巴细胞滋润都或许添加PD-1作用的思路,咱们想要推行一种立体医治的理念,比方免疫和靶向联合医治作为免疫医治2.0的系统全身医治,愈加活跃地对待部分医治如微创手术、射频、TACE、放疗,都会添加整个免疫医治和其他靶向医医治效一同减轻肿瘤负荷,因此咱们称之为敞开免疫医治3.0年代,进步作用,服务更多患者。

咱们现在形式是依据攻略、多组学的检测成果及患者本身状况,然后给患者列出合适的一切的医治选项,然后依据每位患者不同的全体状况,承受能力,来量身定制他的详细医治计划。咱们对患者的医治原则是用药宁少不多,可是假如有任何能够添加作用,又没有添加副作用的计划就能够叠加上去。咱们倾向尽量少用全身药物,多用部分医治的办法,而这些部分医治是以不添加患者身体的苦楚或不适,在满意日子质量的前提下,活跃地运用各种医治的手法。咱们终究要把每一个患者自始至终的定制成一个完全系统的医治形式,并操控他的副作用。咱们医治以患者延伸生计及确保日子质量为终究意图,和以调查药物作用为主要意图药物临床实验有很大不同。我以为这样是对每个患者而言更有含义的医治形式。

10. 当肿瘤确诊后,患者和宗族才会发现本来肿瘤医治不是一个科室就能搞定的,会触及肿瘤外科,肿瘤内科,放射,介入等科室。每个科室的医师往往会奉告他们什么能做什么不能做,危险有多大。详细的计划挑选常常落到了并不是医学身世的宗族头上。现在有不少医院逐步在打开多学科会诊,但做的事或许也不尽相同。能不能介绍一下好的多学科会诊的含义是什么?

‍‍赵海涛教授:对患者宗族来说,接触到的医治办法都是碎片的,咱们不知道怎样组合。多学科会诊(MDT)的意图就要求把这些办法放在一同,由医师团队一块儿去判别怎样医治,包含哪一种医治在什么时刻段进入,什么时分完毕。在医治进程中,依据每位患者不同的医治组合发作的作用及副作用,结合患者全体的状况去调整。这种调整也应该是由团队和宗族一同去判其他。这样能够尽量在最少的损害下给患者最有力的医治组合,然后终究还要坚持日子质量,尽或许的延伸生命。这种形式是多学科会诊真实的含义,跟形式上简略地几个科室在一同说一下这样作用会很不相同。

咱们也有一个MDT多学科会诊团队,咱们一切的计划都是作为一个全体的归纳医治。不同科的医师都是以爱好自发聚在一块的,这个团队大约两周一次给患者会诊,坚持了三年,现在参加的医师越来越多,咱们都十分有爱好来看自己的患者在新式医治形式下的医治状况,讨论研讨怎样医治对患者更好更有用。咱们会知道每一个医治加到患者身上,它大约率会发作什么,由于医师也一同知道你在协作的其他哪些医治,详细到放射剂量,咱们都会依据每个患者的状况作出调整。由于团队是一群情投意合的医师一同使用业余时刻做有爱好做的事,会诊完全免费,所以咱们完全是各持己见并依据患者实际状况通盘考虑做出决议计划的,相对客观[8]

11. 咱们跟一些长时间生计的癌症幸存者谈天的时分发现,咱们都很推重好的日子方式,比如留意养分,规则作息。也有一些开始的研讨标明,粪便移植或许会添加PD-1的呼应率。您怎样看待这件些在医治之外,咱们能做的事?

‍‍赵海涛教授:养分支撑很重要,由于咱们用PD-1和靶向药的时分,患者常有体重下降,胃口下降,蛋白尿引起的低蛋白血症。咱们接下来跟养分中心协作,会给部分患者供给的满足的养分支撑,包含弥补蛋白,益生菌这一类的,一同进行各种目标的盯梢监测,包含肠道菌群的宏基因组监测,来探究养分状况对患者免疫医医治效的影响。

对患者本身来说,坚持活跃达观并且相对平缓心态很重要,规则作息,适度训练,一同在活跃医治时留意保证日子质量,防止过度医治。

12. 您提到了许多免费的患者服务,那这些经费的来历是?

‍‍赵海涛教授:咱们发起了“919肿瘤精准免疫公益专项基金”,隶属于我国社会福利基金会,面向社会征集支撑,基本上咱们整个团队的运作、免费会诊、部分基因和免疫组化检测、药物支撑及养分支撑等大部分的经费都是从这出。

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参阅文献:

[1] ASCO 2019 #4089

[2] JAMA Oncol. 2019 Apr 18. doi:10.1001/jamaoncol.2019.0270.

[3] ASCO 2019 ABC-06

[4] Lancet Oncol. 2019May;20(5):663-673. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30915-X.

[5] J Clin Oncol. 2019 Apr 20;37(12):1015-1027. doi:10.1200/JCO.18.02178.

[6] Lin JZ, Shi WW, Zhao SH, Hu JW, Hou Z, Yao M,Chrin GW, Pan J, Hu K, Zhao L, Javle M, Wang K, Zhao HT*. Lenvatinib pluscheckpoint inhibitors in patients (pts) with advanced intrahepaticcholangiocarcinoma (ICC): Preliminary data and correlation with next-generationsequencing. Journal of Clinical Oncology 2018; 36. DOI:10.1200/JCO.2018.36.4_suppl.500.

[7] Lin J, Shi J, Guo H, Yang X, Jiang Y, Long J,Bai Y, Wang D, Yang X, Wan X, Zhang L, Pan J, Hu K, Guan M, Huo L, Sang X, WangK, Zhao H*. Alterations in DNA damage repair genes in primary liver cancer.Clin Cancer Res 2019.

[8] Lin JZ, Bai Y, Wang AQ, Long JY, Xu WY, Hu K,Zhao L, Pan J, Sang XT, Zhao HT*. Multidisciplinary management of hepatobiliarytumors in the era of precision medicine. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2018;17: 381-382

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